Trong Chiến tranh thế giới thứ nhất, thung lũng sông Isonzo là nơi diễn ra 12 trận đánh lớn giữa Ý và liên quân Đức, Áo-Hung. Ngày 23 tháng 5 năm 1915, Ý tham gia chiến tranh theo phe Entente và bắt đầu mở những cuộc tấn công vào quân đội Áo-Hung. Trong năm 1915, tại đây diễn ra 4 trận đánh. Đến năm 1916, số trận đánh lên đến con số 9. Năm 1917 lại diễn ra 3 trận đánh nữa trong đó nổi tiếng nhất là trận Isonzo lần thứ mười hai, thường được biết đến với tên gọi trận Caporetto. Trong trận này, toàn bộ các tuyến phòng thủ của quân Ý trong thung lũng Isonzo đã hoàn toàn nát vụn trước sức tấn công của Áo-Hung và nhất là các sư đoàn "vũ bão" (stormtrooper) của người Đức.

Thất bại này của Ý đã kết thúc các trận đánh dọc thung lũng Isonzo và đẩy phòng tuyến của người Ý về đến tận sông Piave. Tuy nhiên, đến tháng 11 năm 1918, nhờ sự giúp sức của các đồng minh Entente như Pháp, Anh và Mỹ, Ý đã đánh bại hoàn toàn Áo-Hung. Sau chiến tranh, khu vực này được Áo chuyển cho Ý theo hòa ước được ký kết. Đến năm 1947, sau hiệp ước Paris, Ý phải nhượng lại cho Nam Tư phần con sông nằm ở phía bắc Gorizia. Từ năm 1991 đến nay, dòng sông đã trở thành một phần của lãnh thổ Slovenia.